武科大網(wǎng)訊（通訊員胡蓓蕾籽）近日，我校生命科學(xué)與健康學(xué)院青年教師陳奧以第一作者在國(guó)際肝病學(xué)頂級(jí)期刊《Gut》（IF 31.8, 中科院一區(qū)Top期刊)發(fā)表題為“Targeting the oncogenic m6A demethylase FTO suppresses tumorigenesis and potentiates immune response in hepatocellular carcinoma”的研究論文。

肝癌是全球第六大癌癥，每年約有 83 萬(wàn)患者死亡 。肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，約占肝癌病例的 90%。HCC 早期癥狀隱匿，通常確診在晚期肝硬化時(shí)期，臨床治療的效果非常有限 ，患者愈后較差。而且傳統(tǒng)的手術(shù)介入，放療化療等治療手段并不具有特異性，給患者帶來(lái)較大損傷的同時(shí)未必能有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。然而腫瘤免疫治療在腫瘤組織特異性和精準(zhǔn)性上卻有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，本研究希望通過(guò)刺激或消除免疫系統(tǒng)的抑制，從而釋放效應(yīng) T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腫瘤。更好的將化學(xué)療法和免疫療法優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，進(jìn)一步提高治療的效果。

脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白（FTO）是 mRNA上N6-甲基腺苷（m6A）的“消碼器”，在多種細(xì)胞中有致癌作用。此外，細(xì)胞外囊泡（sEVs，或稱外泌體）是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵介質(zhì)，但 FTO 介導(dǎo)的 m6A 修飾與 HCC 中的細(xì)胞外囊泡之間的關(guān)系尚不清楚。

本研究通過(guò)HCC病患樣本分析發(fā)現(xiàn)FTO在HCC中顯著上調(diào)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)敲低FTO顯著抑制HCC細(xì)胞的增殖，遷移 和侵襲。體內(nèi)敲低FTO顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移。另一方面，C57BL/6小鼠中敲低FTO增強(qiáng)了CD8⁺型T細(xì)胞的激活與募集以及巨噬細(xì)胞的M1極化。轉(zhuǎn)錄組和m6A測(cè)序篩選出由FTO介導(dǎo)m6A修飾的下游靶基因GPNMB，這個(gè)過(guò)程是由YTHDF2介導(dǎo)GPNMB的mRNA降解。IP和免疫金實(shí)驗(yàn)確認(rèn)定位到外泌體表面的GPNMB蛋白通過(guò)與CD8⁺型T細(xì)胞表面受體蛋白SDC4直接結(jié)合并抑制其激活與募集。 總的來(lái)說(shuō)，F(xiàn)TO下調(diào)下游靶基因GPNMB的mRNA上m6A水平，并通過(guò)外泌體形式抑制免疫細(xì)胞的激活與募集，最終促進(jìn)HCC的發(fā)展進(jìn)程。

陳奧博士于2020年入選 “香江學(xué)者計(jì)劃”，由全國(guó)博士后管理委員會(huì)和香港學(xué)者協(xié)會(huì)共同資助，赴香港大學(xué)講席教授國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任Prof. Irene Oi-Lin NG實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行科學(xué)研究工作。在此期間，陳奧博士主導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控在肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中機(jī)制研究是肝癌領(lǐng)域研究熱點(diǎn)問(wèn)題之一，因此該項(xiàng)研究成果的發(fā)表是肝癌熱點(diǎn)問(wèn)題的重要推進(jìn)，更是深化內(nèi)地與香港科研交流的共創(chuàng)之作。