一則攻克神經性失明世界難題的重磅新聞，在全球生物醫學界引起廣泛關注。
武漢科技大學姚凱教授團隊的最新科研成果——新型通用基因編輯工具讓失明小鼠恢復視力，3月17日在國際頂級期刊《實驗醫學雜志》上發表。
基因編輯的開創者之一、哈佛大學教授劉如謙在網上轉發該論文，稱贊這項研究成果“有效糾正了視網膜中的突變基因，挽救了視覺功能”。
美國科學院院士、眼部疾病專家Palczewski 教授專門撰文給予高度評價：“該項技術具有重大的臨床應用潛力，幾乎適用于包括眼部疾病在內的所有已知人類遺傳疾病。”
挑戰“不治之癥”
眼睛失明的原因，主要由神經細胞或非神經細胞引起。非神經細胞眼疾，已有成熟的治療方法。比如，白內障可以換人造晶體，近視眼可以做激光手術。然而，因視網膜神經細胞死亡而導致的失明，如青光眼、老年黃斑變性、糖尿病視網膜病變等，全球尚無人攻克。
姚凱在國外做博士后時，開始從事眼科學與視覺科學研究。2017年，他懷著科技報國的夢想回國來到武科大。科研起步從“紙上談兵”開始。他每天在本子上記錄自己的“異想天開”，密密麻麻的英文字母和各種符號的圈圈點點，對于門外漢猶如天書。正是這些“靈感”，讓他找到新的研究方向。
人體的器官大都可以更換，而神經卻換不了。因此，神經系統疾病被認為是“不治之癥”。“我們就是要做沒人想到、沒人做到的。”姚凱下定決心，“挑戰神經性失明這個‘不治之癥’。”
他帶領團隊為失明者尋找光明，嘗試通過改變基因編輯的方式，構建一種新型基因編輯工具。
失明由100多個基因突變導致，每個基因突變的位點不同。研發新型基因編輯工具，既要能突破“突變類型”的限制，又要能突破“突變位置”的限制，還要能高效地進入瀕臨死亡的神經細胞，修復突變基因，使其恢復正常。技術難度可想而知！
面對這一系列前人從未解決過的難題，“80后”姚凱帶領四名“90后”博士生，在“黑暗”中摸索前行。他們分工合作，覃歡負責分子與細胞實驗以及測序，張文良制造和包裝基因編輯工具，張士堯開展動物行為學試驗，馮源處理和統計數據。對操作手法要求極高的小鼠眼底注射，由姚凱親自做。
尋找基因“魔剪”
走進武科大視神經科學與干細胞工程研究院，墻上貼著一張與別的單位“簽到表”反其道而行之的新生事物——“簽離表”。
院長姚凱解釋說，團隊20多名師生幾乎每天工作到晚上11點，因多次發生團隊成員做實驗忘了時間被反鎖在里面，所以要求大家每天離開時在“簽離表”簽名。
一張“簽離表”，折射出姚凱團隊忘我攻關的科研精神。
科研的過程，是智力的較量。
姚凱團隊構建了各式各樣的基因編輯工具，在細胞上試驗都沒有效果。實驗一次次陷入困境。他們不斷改變編輯方式，將先導編輯器（Prime Editor）與突變體SpRY相結合，歷經上萬次試驗，終于構建了一種新型基因編輯工具，在細胞上試驗效果很好。姚凱將該基因工具命名為PESpRY。
在體外細胞上成功了，并不意味著在體內也成功。他們開始在失明小鼠的眼睛上做實驗。新的難題出現了！新型基因編輯工具有8000多個堿基，一個病毒載體的承載量只有4000個左右。怎么辦？
他們不斷改變設計并反復驗證，最后決定采取“雙系統”，就是把基因編輯工具拆為兩段，用病毒帶入眼體后再組裝起來，然后通過靶向精準地找到突變基因，開啟自動修正。經過無數次的試驗，他們獲得成功。姚凱感慨道：“我們幸運地尋找到了基因‘魔剪’。”
科研的過程，是技術的考驗。
小鼠的眼睛只有綠豆大小。姚凱用微量注射器，把基因組注射入小鼠的眼睛。針頭要穿過眼角膜、晶狀體、視網膜，準確抵達視網膜后的空隙。注射者看不見注射的位置，那個空隙只有一毫米的千分之一。
如果沒有到達準確的位置，或者稍微動一下偏離了位置，前期的所有工作就前功盡棄。姚凱憑借十多年練就的手感，完全在“盲打”的狀態下，完成了一次又一次注射。“這是我們獲得成功很重要的一環。”他強調說。
科研的過程，是意志的比拼。
5年來，團隊師生幾乎沒有休假。2020年1月，學校已放假，武漢暴發疫情，姚凱團隊留守在學校，堅持做實驗。大年三十晚，師生一起在辦公室做年飯、看春晚。
負責做小鼠行為學試驗的張士堯，每天在黑暗的實驗室里一待就是十幾個小時。小鼠生性敏感，任何味道和聲音都可能影響試驗數據。她不能用有香氣的生活用品，也不能戴發出聲音的配飾，每次從實驗室出來看到亮光眼睛脹疼。這是她工作的常態，已經持續了3年多。
非凡的勤奮結出“硬核”的成果。姚凱團隊設計出新型通用基因編輯工具，轟動世界——是世界上首次在成體動物上實現“無基因組位點限制、無基因編輯類型限制”基因編輯，也是首次實現直接編輯視網膜神經細胞。
“打一針管終生”
“最難受的是等待。”回憶科研經歷，團隊師生經常說這句話。
他們把基因編輯工具注射入小鼠眼球后，就要經歷漫長的等待。每過一個月，將治療組小鼠、正常小鼠、失明小鼠分別放入實驗箱，檢測小鼠的感光反應，通過對比試驗數據，驗證治療效果。
“第一個月最難熬。”張士堯說，各組的小鼠是否正常？治療有沒有效果？大家每天在忐忑中度過。終于熬過了一個月，她輕柔地捧著小鼠，小心翼翼地做對照試驗。“治療組小鼠已能感光。”當她宣布結果時，全組師生興奮不已。
接著，等待下一個月的到來。目前，治療組小鼠最年長的已有500多天，相當于人類50多歲。“小鼠的壽命一般兩年半左右，期待那時小鼠的眼睛依然能感光。這意味著小鼠的神經性失明徹底治愈。”姚凱說，“這項技術用于臨床后，我們追求的目標是‘打一針管終生’。”
“姚老師不僅是我們的指導老師，也是團隊的靈魂，帶領我們在科研路上揚帆起航、乘風破浪。”覃歡說。
她從2017年讀碩士就跟著姚凱，目標和導師一樣——讓失明者重見光明。姚凱送給她一句話“技術不過關，理想是空談”。每當浮躁時，她想到這句話，心情就平靜了下來，“繼續看文獻、做實驗、寫論文，專注地把手上的事情做好”。
團隊師生都有姚凱送的箴言。他們把箴言貼在桌子上，放在PPT首頁，用來時時激勵自己。
這次“用基因療法使失明小鼠復明”的科研成果，是姚凱團隊繼2018年在國際頂級期刊《自然》上發表論文“用干細胞法使失明小鼠復明”后的又一項重大突破。
姚凱表示，使用這項科研成果有望開發一種基因藥物，注射入患者眼部后，最快兩周便可逆轉視力損失，將為全球上百萬失明者帶來光明。（記者 程毓）
